1 entre 2000: desafíos de investigar enfermedades raras

¿Quién no se ha sentido rara o raro alguna vez? Yo todo el rato y por muchos motivos. Por ejemplo, suelo ser la única que no pide cerveza en los bares, cuando salgo con un grupo. Pero soy rara porque en esto soy poco frecuente… Digamos que pertenezco probablemente a una minoría. Pero no soy extraña ni estrambótica (que a lo mejor también, pero no viene al caso ahora). Las enfermedades llamadas raras son así denominadas por su baja frecuencia en la población, no por su extrañeza. Por eso muchas personas preferimos referirnos a ellas como enfermedades minoritarias, de baja prevalencia o poco frecuentes.

¿Y qué es ser poco frecuente? La Unión Europea establece que una enfermedad pertenece a este grupo cuando afecta a 1 de cada 2.000 personas o menos. Esto puede parecer muy poco, pero si tenemos en cuenta las casi 7.000 enfermedades identificadas hasta el momento, estas patologías afectan a muchas más personas de las que a priori nos podamos imaginar. Se calcula que en España hay unos 3 millones de personas afectadas por este tipo de enfermedades. En Europa son unos 30 millones y en el mundo se calcula que entre un 6 y un 8 % de la población está afectada directa o indirectamente por ellas.

¿Y qué tienen en común estas enfermedades más allá de su baja frecuencia? Pues poco… Este es uno de los principales problemas a los que se enfrentan tanto pacientes como personal investigador: su gran diversidad. La mayoría son crónicas, debilitantes, progresivas y degenerativas. Pueden ser de origen diverso, pero un 80 % de las enfermedades minoritarias son genéticas.

Esto significa que pueden transmitirse de generación en generación. En estos casos es importante conocer la historia familiar para poder establecer el patrón de transmisión y determinar el riesgo de familiares a desarrollarla y establecer el tipo de pruebas que deben hacerse. Muchas de estas enfermedades dan la cara antes de los dos años de edad, y un 30 % de los afectados muere antes de alcanzar los cinco años.

Son tan numerosas, diversas y escasas que algunas no tienen siquiera nombre aún. Todo esto hace que uno de los grandes problemas sea el retraso que sufren los y las pacientes en recibir un diagnóstico, que es, de media, de unos cinco años tras haber desarrollado la enfermedad. Como os imaginaréis, esto puede tener consecuencias graves, derivando en el empeoramiento de pacientes en muchos casos. Además, en el caso de las enfermedades de origen genético, se suma a este problema la incertidumbre sobre el riesgo de tener más hijos afectados y la imposibilidad de realizar un consejo genético apropiado que oriente a las familias.

Falta de información

Son poco frecuentes, pero seguro que conoces algunas de las 7.000 condiciones denominadas minoritarias. ¿Has visto Juego de Tronos? ¿Conoces a Tyrion Lannister? El actor que encarna este personaje tiene acondroplasia o enanismo, como sabes. Esta condición genética poco frecuente está provocada por la mutación en el gen FGFR3, que produce problemas de desarrollo de los huesos largos. Otra de las enfermedades minoritarias que seguro que conoces es la piel de mariposa, que provoca una piel extremadamente frágil, o la progeria, que causa un envejecimiento prematuro.

La falta de información, la dificultad de encontrar especialistas, la escasez de personas con el mismo problema, suponen un reto difícil para pacientes y familiares, que acaban sufriendo un aislamiento importante. En este aspecto, las asociaciones de pacientes llevan años haciendo una labor impresionante y muy efectiva no solo de apoyo a las personas afectadas, sino también de visibilización, promoción de la investigación y como agentes de cambio, incluso político.

Por fortuna, el intercambio de información es en estos tiempos cada vez más fluido entre pacientes, personal sanitario, investigadores e investigadoras y la sociedad. Esto, junto a los avances de las técnicas de secuenciación masiva y el creciente interés de las agencias de financiación de la investigación, y unos grupos de investigación perseverantes y con muchas ganas, están contribuyendo a ampliar y difundir el conocimiento de muchas enfermedades catalogadas como minoritarias.

Si bien los desafíos de las personas afectadas y sus familiares no tienen comparación, las personas que investigamos en este tipo de patologías también nos enfrentamos a dificultades por su condición de minoritarias. El bajo número de pacientes hace que nuestras conclusiones sean difíciles de generalizar, siendo muy difícil contribuir con información significativa que ayude a un mejor diagnóstico, tratamiento y prognosis de la enfermedad.

Además, los descubrimientos avanzan muy despacio porque hay pocos grupos de investigación dedicados a cada una de las enfermedades. De lo que sí nos hemos dado cuenta es que es necesario trabajar en equipos multidisciplinares y en red, lo que nos da la oportunidad de avanzar con más facilidad… Con esa idea nace el CIBERER, una red de grupos especializados en investigación en enfermedades raras, distribuidos por todo el Estado y que aúnan esfuerzos para avanzar en el conocimiento de muchas de estas patologías.

Algunas personas que investigan enfermedades raras lo hacen centrándose en la mitocondria, un orgánulo celular increíble que forma una red de túbulos dinámica, que se fusiona y fisiona continuamente en respuesta a las condiciones metabólicas de la células y otros factores. Siempre que hablo de ella me gusta revelaros el secreto mejor guardado del reino: las mitocondrias no son habichuelillas flotantes en el citoplasma de nuestras células. Son mucho más chulas; forman una red de túbulos dinámica, que se fusiona y fisiona continuamente en respuesta a las condiciones metabólicas de la célula y otros factores, muchos de los cuales probablemente desconocemos aún.

La molécula Q10

Algunos laboratorios trabajan con modelos celulares de una enfermedad poco frecuente muy concreta, originada por mutaciones en genes nucleares que codifican para proteínas que realizan su función en la mitocondria. Conocemos esta enfermedad como deficiencia en Coenzima Q (CoQ). ¿Quién no conoce esta molécula, la llamada Q10? Seguro que has oído hablar de ella, una molécula que se añade a productos cosméticos en un intento de la industria por combatir los signos del envejecimiento. Pero mucho más allá de ser un antioxidante que podría retrasar la aparición de arrugas (en mi opinión, aún por demostrar realmente), el CoQ es una molécula esencial para la vida.

Las personas que nacen con la incapacidad de fabricar esta molécula, o que la fabrican en poca cantidad, desarrollan un síndrome gravísimo en la mayoría de los casos, debilitante, degenerativo y muchas veces fatal. Cuando falta CoQ, la cadena de transporte de electrones, el sistema gracias al cual nuestras células obtienen energía, falla. A la cadena le falta un eslabón y cuando algo así ocurre, el sistema deja de funcionar. Estas personas suelen tener afectación principal en los órganos que necesitan más energía: cerebro, músculo, hígado, riñones…

El CoQ es un lípido y para poder fabricarlo hacen falta unas 10 proteínas codificadas en el ADN nuclear. Gracias a las técnicas de secuenciación masiva, en los últimos años se están detectando más mutaciones en estos genes, aunque aún queda muchísimo trabajo por hacer. Hasta ahora solo se ha publicado la identificación de unos 15 pacientes con mutaciones en COQ4. En nuestra ciudad hay un grupo que investiga sobre esta enfermedad. La dificultad es especial porque sabemos que este gen hace falta para sintetizar CoQ, pero no sabemos cuál es su función exacta.

Sin embargo, si el gen no funciona correctamente, se desarrolla una enfermedad tan grave que en la mayoría de los casos es mortal durante las primeras horas post-parto o en las siguientes semanas/meses tras el nacimiento. Me imagino el desconcierto de unos padres a los que después de un tiempo sin saber qué les pasa a su hijo o hija, les dicen que tiene una mutación en este gen, y solo hay una familia en Turquía, otra en Austria y otra en Italia a los que le ha pasado algo parecido… Lo mejor que les podemos ofrecer, aparte de apoyo emocional, es seguir investigando para intentar conocer mejor qué ocurre y ojalá algún día poder aportar soluciones.

Una de las cosas más intrigantes que nos ocurre a los investigadores que trabajamos con esta enfermedad (y otras muchas, a menudo poco frecuentes) es que no existe aún una buena correlación genotipo-fenotipo… Es decir, cuando encontramos una mutación, no podemos predecir qué le ocurrirá al paciente. Y al revés: cuando observamos una serie de síntomas, no podemos predecir qué gen o genes están afectados. Esto es precisamente debido al bajo número de pacientes identificados y estudiados…

Investigar en este tipo de enfermedades tiene muchas dificultades, algunas exclusivas por ser precisamente poco frecuentes y recibir poca atención… Pero los grupos que se dedican a ellas luchan por poner la mirada en aquello que poca gente ve. Hacer visible lo invisible es fundamental para avanzar en el conocimiento.