Prueban en afectados con ELA una terapia que extiende la supervivencia y revierte los signos de daño neuromuscular

Madrid/Una investigación dirigida por la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis (Estados Unidos) ha llevado al desarrollo de una terapia en pruebas para una forma hereditaria de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), que ha extendido la supervivencia y revertido los signos de daño neuromuscular en ratones.

Estos hallazgos, publicados en la revista The Journal of Clinical Investigation, han llevado a la puesta en marcha de ensayos clínicos en fase uno/dos para investigar si este fármaco podría beneficiar a las personas con ELA cuya enfermedad es causada por mutaciones en un gen llamado SOD1.

"Este fármaco tuvo un efecto impresionante en ratones con solo una o dos dosis. Todavía no sabemos si esto funciona en las personas, pero tenemos muchas esperanzas. Hemos completado la primera fase de las pruebas de seguridad, y ahora estamos trabajando para encontrar la dosis correcta", explica Timothy Miller, profesor de Neurología en la Universidad de Washington.

Alrededor del 10 por ciento de los casos de ELA se heredan. De ellos, alrededor de un quince por ciento son causados por mutaciones en el gen SOD1. Tales mutaciones causan que la proteína esté demasiado activa, lo que sugiere que la reducción de sus niveles podría ayudar a los pacientes con ELA con mutaciones de SOD1.

En colaboración con Ionis Pharmaceuticals, Miller y su equipo han probado compuestos basados en ADN que bloquean la producción de SOD1. Después, probaron dos de estos compuestos, conocidos como oligonucleótidos antisentido, en ratones. Los animales fueron genéticamente modificados introduciéndoles una forma mutada del gen SOD1 humano. A los pocos meses, comenzaron a tener problemas para caminar y alimentarse de forma autónoma.

Los ratones recibieron un oligonucleótido antisentido anti-SOD1 o un placebo en el día 50, y una segunda dosis aproximadamente seis semanas después. Los ratones que recibieron el fármaco activo mantuvieron su peso 26 días más y vivieron 37 días más que los que recibieron el placebo, un aumento en la vida útil del 22 por ciento.

En comparación, los investigadores también probaron el tratamiento en ratas. Las que recibieron un oligonucleótido antisentido activo tuvieron mejores resultados que las que recibieron el placebo y, además, mantuvieron su peso nueve semanas más y sobrevivieron de ocho a nueve semanas más.

Los oligonucleótido antisentido también revirtieron los signos de daño neuromuscular en los animales. A las nueve semanas de vida, los ratones con el gen mutante SOD1 mostraron signos moleculares de deterioro de la función neuromuscular. Para saber si el medicamento podría revertir esto, los investigadores trataron a los ratones de 9 semanas con un oligonucleótido antisentido anti-SOD1 o un placebo.

La función muscular mejoró constantemente durante las siguientes ocho semanas en los ratones que recibieron el fármaco activo, mientras que siguió disminuyendo en el grupo placebo. El signo de daño neurológico aumentó en ambos grupos, pero aumentó más de dos veces más rápido en los ratones que recibieron el placebo que los que recibieron el oligo activo.

Robert Bucelli, profesor asociado de Neurología y compañero de Miller, está liderando un ensayo clínico de fase uno/dos basado en la investigación. La prueba está diseñada para evaluar la seguridad del uso de los oligos en las personas. Por el momento, los test de seguridad iniciales no identificaron ningún peligro evidente. Ahora, están probando diferentes dosis para encontrar la forma más efectiva de reducir los niveles de SOD1 sin causar efectos secundarios inaceptables.