Talidomida: de un pasado turbulento, a la búsqueda de nuevos usos por parte de la ciencia

Casi ninguna otra molécula tiene un pasado más turbulento que la talidomida. Era el ingrediente central de un fármaco aprobado en muchos países en la década de 1950 como sedante y somnífero. Sin embargo, pronto se hizo evidente que las mujeres embarazadas que habían tomado talidomida a menudo daban a luz niños con graves deformidades.

En las últimas décadas, sin embargo, la medicina ha vuelto a depositar grandes esperanzas en ella. Los estudios han demostrado, entre otras cosas, que inhibe el crecimiento de los vasos sanguíneos y, por tanto, es potencialmente adecuada para cortar el suministro de nutrientes a los tumores. También resultó muy eficaz en el tratamiento del mieloma múltiple, tumores malignos de la médula ósea."Ahora sabemos que la talidomida es lo que se denomina un 'pegamento molecular'", explica el doctor Xinlai Cheng, del Instituto de Química Farmacéutica de la Universidad Goethe de Fráncfort (Alemania). "Esto significa que es capaz de agarrar dos proteínas y juntarlas". Esto es especialmente interesante porque una de estas proteínas es una especie de 'etiquetadora': pega a la otra proteína una etiqueta inconfundible que dice 'residuo'", ha explicado.

El sistema de eliminación de residuos de la célula reconoce esta etiqueta: agarra la molécula de proteína marcada y la tritura. "Es precisamente este mecanismo el que explica los diferentes efectos de la talidomida", afirma Cheng. "Dependiendo de qué proteína esté marcada, puede provocar malformaciones durante el desarrollo embrionario o bien acabar con células malignas", ha dicho.

Este mecanismo abre grandes posibilidades para la medicina, porque las células cancerosas dependen de ciertas proteínas para sobrevivir. Si estas se pudieran atacar y destruir sistemáticamente, sería posible curar la enfermedad.

El problema es que el pegamento molecular es bastante idiosincrásico. Uno de sus socios de unión es siempre la máquina de etiquetado de la célula o, en términos científicos, una E3 ligasa llamada CRBN."Por eso produjimos una serie de derivados de la talidomida", dice Cheng. "Luego examinamos si tienen propiedades similares a las del pegamento y, en caso afirmativo, contra qué proteínas son eficaces", ha agregado. Para ello, los investigadores añadieron sus derivados a todas las proteínas de una línea celular cultivada. A continuación, controlaron cuáles de estas proteínas se degradaban posteriormente en presencia del CRBN."Durante el proceso, identificamos tres derivados capaces de marcar una proteína celular muy importante para la degradación, la BCL-2", explica Cheng. "BCL-2 impide la activación del programa de autodestrucción celular, por lo que, si falta, las células perecen". Por eso, el BCL-2 lleva tiempo en el punto de mira de la investigación sobre el cáncer. Incluso ya existe un fármaco para tratar la leucemia, llamado venetoclax, que reduce la eficacia de BCL-2 y de esta forma provoca la autodestrucción de las células mutadas."En muchas células cancerosas, sin embargo, el propio BCL-2 está mutado. En consecuencia, el venetoclax deja de inhibir la proteína", explica Cheng. "Hemos podido demostrar que nuestros derivados también marcan esta forma mutada para su degradación. Además, nuestros socios del Instituto Max Planck de Biofísica simularon en el ordenador la interacción de los derivados de la talidomida con BCL-2. Esto demostró que los derivados se unen a la proteína BCL-2 de forma natural, y que los derivados se unen a sitios completamente diferentes que el venetoclax, un resultado que más tarde también pudimos corroborar experimentalmente", ha añadido.

Asimismo, los investigadores probaron sus sustancias en moscas de la fruta con células cancerosas. La tasa de supervivencia de las moscas así tratadas fue mucho mayor. Sin embargo, Cheng advierte que no hay que hacerse demasiadas ilusiones, ya que estos resultados no dejan de ser investigación básica. "Aunque demuestran que las moléculas modificadas de talidomida tienen un gran potencial terapéutico, aún no podemos decir si realmente se demostrarán en la práctica en algún momento", ha concluido.