Un estudio liderado por el Macarena reporta importantes avances terapéuticos contra el linfoma

Los avances terapéuticos en cáncer no paran de sucederse. Investigadores de la unidad de gestión clínica de Oncología Médica del Hospital Virgen Macarena, liderados por el doctor Luis de la Cruz y teniendo como laboratorio de referencia el de Bioquímica Clínica del centro, coordinado por el profesor Víctor Sánchez-Margalet, acaban de conseguir la publicación en la prestigiosa revista Journal for Immunotherapy of Cancer (revista oficial de la Sociedad Americana de Inmunoterapia del Cáncer), de los resultados del subestudio traslacional en sangre periférica del ensayo clínico R2-GDP-GOTEL, con el que han logrado caracterizar la respuesta inmunológica de pacientes con Linfoma no Hodgkin B difuso de células grandes refractario o en recaída no candidatos a trasplante a través de la identificación de una serie de biomarcadores inmunológicos específicos. Este estudio sugiere que unos tipos celulares concretos (MDSCs y Treg) pueden suponer potenciales dianas terapéuticas en oncología, lo cual supone un gran avance en investigación clínico-traslacional en el campo de la inmunología e inmunoterapia del cáncer, ya que puede ser aplicado a otras patologías tumorales.

El linfoma difuso de células B grandes es el linfoma no Hodgkin B más común y representa alrededor del 30 al 40% de los casos nuevos anuales diagnosticados. Aproximadamente, un tercio de los pacientes desarrollan enfermedad en recaída después de terapias estándar. Por lo general, los pacientes diagnosticados de linfoma de células B recidivado o refractario, especialmente los no candidatos a trasplante, suelen tener pobres resultados con las terapias de segunda línea, es decir, aquellas que se administran cuando el tratamiento inicial (terapia de primera línea) no es eficaz o deja de serlo.

En este estudio multicéntrico, diseñado y coordinado a nivel nacional desde el Virgen Macarena, y teniendo al doctor De la Cruz como investigador principal y como investigadores colaboradores a los doctores Esteban Nogales y Natalia Palazón, se incluyeron 79 pacientes aquejados de este tipo de cáncer reclutados en 18 hospitales españoles (nueve Servicios de Oncología Médica y nueve de Hematología).

En el artículo, recién publicado en la revista Journal for Immunotherapy of Cancer, se comunican los datos de determinados componentes celulares claves asociados a supresión y activación inmunitaria, considerándose datos de gran interés científico ya que se pone de manifiesto que los pacientes presentan basalmente un perfil inmunosupresor en sangre periférica respecto a una cohorte de personas sanas. En concreto, en este ensayo clínico lo que se hizo fue administrar a los pacientes diagnosticados un tratamiento estándar al que se le añadió una terapia experimental, la lenalidomida, que es un agente inmunomodulador con diferentes mecanismos de acción que potencian la respuesta inmunitaria antineoplásica. Los resultados obtenidos señalan que aquellos pacientes con mayor supervivencia (superior a 24 meses) van adquiriendo un perfil inmunitario en sangre periférica más parecido a la cohorte sana, a diferencia de los pacientes que desafortunadamente tienen una peor evolución clínica.

"Se trata de un estudio en el que hemos podido identificar unos biomarcadores inmunológicos que tienen un gran potencial para la monitorización de estos pacientes, ya que parecen asociarse claramente a una mejor o peor evolución clínica. Incluso, idealmente, pudieran suponer eventuales dianas terapéuticas en oncología, lo cual reviste aún mayor interés por las posibilidades terapéuticas que esto conllevaría“, recalca el doctor Luis de la Cruz.

Los resultados clínicos han sido comunicados con anterioridad en congresos nacionales e internacionales, como en ASCO 2020 donde fue seleccionado para la Poster Discussion Session.

En concreto, explica el oncólogo, con este estudio se ha observado que cuando la evolución es más favorable, determinadas células como son la mieloides o las T reguladoras disminuyen drásticamente, mientras que cuando la evolución es desfavorable, estas células se incrementan de forma muy notable, lo cual quiere decir que la respuesta inmunitaria es insuficiente y que el cáncer progresa y no se controla. De ahí que se postulen como biomarcadores inmunológicos de interés en la observación de la evolución de este tipo de cáncer y su posible consideración como nuevas dianas terapéuticas. “La hipótesis es que, si lográsemos intervenir sobre ellas, probablemente pudiéramos modular el perfil inmunológico de los pacientes y de esa forma mejorar el estado inmunitario y su respuesta antitumoral, aunque se requieren evidentemente más estudios confirmatorios clínicos y preclínicos“, subraya De la Cruz.

Por su parte, en cuanto al método, el doctor Víctor Sánchez-Margalet señala que durante los tres años en los que se ha desarrollado el ensayo clínico se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento, en el ciclo 3 y al final de la inducción y que las mismas fueron analizadas mediante citometría de flujo. Destaca el trabajo logístico desempeñado dentro del laboratorio que dirige por tres de sus profesionales, que eran los encargados de centralizar las muestras de sangre refrigeradas de cualquier parte de España, enviadas desde los 18 hospitales participantes, para su análisis en fresco, es decir, dentro de las primeras 24 horas desde la extracción. La identificación de las células MDSC humanas y sus subtipos monocítico y granulocítico, así como las célulsa T reguladoras también ha sido un reto para el laboratorio, por su dificultad, que no sólo se ha superado sino que los resultados de los marcadores celulares, base del estudio traslacional han sido concluyentes en cuanto a su posible utilización como marcadores de respuesta al tratamiento. En este trabajo fue fundamental la participación del becario Carlos Jiménez Cortegana cuya tesis doctoral dirigida por nosotros estuvo basada en el estudio traslacional.

En cuanto a los resultados, coincide con el doctor De la Cruz en la importancia de los avances obtenidos, sobre todo, de cara la posible personalización del tratamiento. "En el caso del cáncer es clave predecir la respuesta a cualquier tratamiento. Es una cuestión que tiene mucha importancia en oncología porque existen muchos fármacos que tienen algún tipo de toxicidad o efectos secundarios y que si sabemos con algún marcador que el paciente no va a responder al mismo, pues es algo que se le puede ahorrar o viceversa, avanzar en una terapia más dirigida y personalizada al poder saber de antemano la respuesta del paciente a determinadas terapias y, ya a más largo plazo, poder identificar dianas terapéuticas para poder llegar a dirigir la respuesta del cáncer a un tratamiento en concreto", destaca el investigador.