Jóvenes sevillanos en la élite de la ciencia
Premio Ateneo de Sevilla para jóvenes investigadores
Un ensayo sobre complicaciones en trasplantados de progenitores hematopoyéticos gana el premio del Ateneo de Sevilla para Jóvenes Investigadores
El galardón también reconoce a Estefanía García-Guerrero y Diana Rubio Contreras por sus trabajos en enfermedades hematológicas
El proyecto titulado Inhibición de la vía de señalización Hedgehog conglasdegib en pacientes con enfermedad injerto contra receptor crónica esclerodermiforme ha logrado el primer Premio Ateneo de Sevilla para Jóvenes Investigadores sobre enfermedades hematológicas, dotado con 2.000 euros. Este trabajo está liderado por Eduardo Rodríguez Arbolí, investigador del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) y del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Virgen del Rocío, que coordina el doctor José Antonio Pérez Simón. El premio se ha entregado este miércoles en la sede de la institución en un solemne acto en el que también han sido reconocidas con un segundo premio las sevillanas Estefanía García-Guerrero y Diana Rubio Contreras.
"Se trata de unos premios que persiguen apoyar, impulsar y motivar a los científicos más jóvenes en una labor tan esencial, honrosa y fundamental para esta sociedad como es la de la investigación y cada año se dedica a un ámbito de la medicina con el único fin de colaborar y promover el arte de cuidar a los demás", indican desde la institución organizadora.
El proyecto ganador de la que es ya la tercera edición de este premio es un ensayo clínico académico centrado en una de las complicaciones que pueden desarrollar los pacientes tras un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. "Se trata de una estrategia terapéutica potencialmente curativa para muchas neoplasias hematológicas, pero su efecto inmune tiene dos caras. Por un lado, los linfocitos del donante van a ejercer un efecto antitumoral reconociendo como extrañas las células tumorales del paciente, pero, como contrapartida, esos linfocitos del donante también pueden reconocer a veces como extraños los tejidos sanos del paciente trasplantado y dañarlos y esto se traduce en una serie de manifestaciones clínicas que conocemos como la enfermedad injerto contra receptor. Una de sus variantes es la enfermedad injerto contra receptor crónica esclerodermiforme, caracterizada por la fibrosis de la piel y los tejidos subcutáneos siendo ésta el foco de nuestro trabajo", explica Rodríguez Arbolí.
Este trabajo, que se desarrolló entre 2018 y 2021, ha implicado a cuatro centros del Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular -Hospital Universitario Virgen del Rocío, Hospital Clínic Barcelona, Hospital Valdecilla de Santander y Hospital Universitario de Salamanca-, ha evaluado el uso de glasdegib, una terapia dirigida a modular la actividad de los fibroblasto en pacientes que desarrollan esta complicación.
"El estudio ha arrojado dos hallazgos principales. El primero en cuanto al perfil de seguridad del fármaco en esta población de pacientes, ya que nunca se había administrado a pacientes trasplantados. Por un lado vimos que había pacientes que desarrollaban una toxicidad muy característica como son los calambres musculares, lo cual nos supuso un obstáculo inicial; pero, por otro lado, también observamos que había mucha variabilidad en su aparición y que otros pacientes toleraban bien el fármaco continuando la mitad de los pacientes incluidos en tratamiento y sin toxicidades relevantes más allá del año", indica. "Como segundo hallazgo confirmamos que este tratamiento tenía actividad clínica en esta población de pacientes. de hecho, un 65% alcanzó una respuesta de la enfermedad en distintas manifestaciones de la esclerodermia. En muchos casos estas respuestas fueron relativamente rápidas y se mantuvieron de forma sostenida en el tiempo", añade.
En cuanto a la implantación del proyecto en los hospitales, Eduardo Rodríguez Arbolí explica que este ensayo "no es suficiente para que la agencias reguladoras aprueben el uso de glasdegib de forma estándar en esta indicación, pero sí abre la puerta a su uso o al de otros inhibidores similares en aquellos pacientes que ya hayan agotado todos los tratamientos alternativos disponibles".
Dos segundos premios
El segundo Premio Ateneo para Jóvenes Investigadores ha recaído este año en dos investigadoras sevillanas. Este reconocimiento está dotado de 1.000 euros y reconoce, por un lado, un trabajo sobre terapias CAR-T que fue publicado en la revista científica Haematologica en febrero de 2023 y su primera firmante es Estefanía García-Guerrero; y, por otro, una investigación liderada por Diana Rubio Contreras que da las claves sobre por qué fallan algunas quimioterapias en vías de introducir mejoras en los tratamientos oncológicos, publicada en Nature Comunications en noviembre de 2023.
En el primer caso, el trabajo liderado por la premiada Estefanía García-Guerrero, dentro del grupo de investigación de Terapia celular y nuevas dianas terapéuticas en oncohematología del Instituto de Biomedicina de Sevilla junto con el Servicio de Hematologia del Hospital Virgen del Rocío, está centrado en el estudio y contraofensiva de los mecanismos de escape que desarrollan los tumores ante las terapias con células CAR-T. "Los tumores son muy inteligentes y nos lo ponen difícil. Podemos decir que el tumor se pone una especie de capa de invisibilidad, es decir, deja de expresar en su membrana la proteína que reconoce la terapia aplicada y, por lo tanto, el tumor se hace invisible a esta terapia, desaparece y puede escapar. En nuestra investigación usamos dos fármacos (ácido retinoico junto al inhibidor de la gamma-secretasa) con los que conseguimos quitar ese escudo que se pone el tumor para volverlo a hacer visible a la célula CAR-T que actúa como una especie de misil teledirigido utilizando el propio sistema inmune del paciente", explica.
Por otro lado, el Ateneo de Sevilla ha premiado también a Diana Rubio Contreras, investigadora del IBiS en un grupo liderado por Fernando Gómez Herreros, que ha logrado desvelar un factor esencial que utilizan las células para reparar las roturas del ADN provocadas por un tipo concreto de quimioterapia. Se trata de un estudio que abre nuevas vías experimentales que permiten mejorar los tratamientos oncológicos. La doctora Rubio Contreras ha descubierto un factor esencial que utilizan las células para reparar las roturas del ADN provocadas por un tipo concreto de quimioterapia, es decir, la clave sobre cómo la célula es capaz de sobrevivir tras ser atacada por el tratamiento, lo cual resta efectividad al mismo. La clave de este avance está en la proteína TDP1, la encargada de ayudar a reparar los daños más tóxicos. "Combinar inhibidores de esa proteína con la propia quimioterapia puede beneficiar a la hora de atacar esas células que se dividen más lentamente, que están quiescentes dentro del tumor", aclara la investigadora.
Los premiados agradecen al Ateneo de Sevilla este reconocimiento a su persona, pero, sobre todo, a la investigación. "Es un orgullo porque nos ayuda a dar a conocer a la sociedad sevillana los estudios que se están haciendo en los centros de investigación biomédica", afirma Eduardo Rodríguez Arbolí. "Lo más importante es que este reconocimiento no sólo representa un impulso valioso en mi trayectoria profesional, sino que también sirve como un recordatorio de la importancia de la investigación en la sociedad, especialmente de la investigación básica, que es el fundamento sobre el que se construyen todos los avances médicos", añade Diana Rubio Contreras y recalca Estefanía García-Guerrero: "La investigación de hoy es la medicina del futuro".
Los premios fueron entregados por el presidente del Ateneo de Sevilla, Emilio Boja Malavé, y por el vocal de Medicina y Ciencias Afines del Ateneo, José Pérez Bernal. También han asistido al acto, entre otras personalidades, la delegada de Consumo y Salud del Ayuntamiento de Sevilla, Silvia Pozo, y el jefe de servicio de Hematología y Homoterapia del Hospital Virgen del Rocío, el investigador y profesor titular de la Universidad de Sevilla, José Antonio Pérez Simón.
Primer premio
Estamos muy orgullosos y nos ayuda a dar a conocer a la sociedad sevillana los estudios que se están haciendo en los centros de investigación biomédica.
Ensayo clínico en el marco del centro español de trasplantes hematopoyéticos de terapia celular, liderado por el grupo de trasplantes del Virgen del Rocío, que coordina el doctor Perez Simón en el IBIS. Es un ensayo puramente académico que quiere decir que aunque la compañía farmacéutica que desarrolló el fármaco originalmente nos proporcionó acceso al mismo, tanto el diseño del estudio como el análisis de los resultados corrió íntegramente a cargo del equipo de investigación. Es un ensayo de fase 1 que ha evaluado el uso del fármaco glasdegib en pacientes con Enfermedad de injerto contra receptor crónica esclerodermiforme.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos es una estrategia que es potencialmente curativa para muchas neoplasias hematológicas, pero tiene dos caras, por un lado los linfocitos del donante van a ejercer un efecto antitumoral reconociendo como extraño las celulas tumorales del paciente, pero como contrapartida esos linfocitos del donante también puede reconocer a veces como extraños los tejidos sanos del paciente trasplantado y dañarlos y esto se traduce en una serie de complicaciones que desembocan en esta enfermedad de injerto contra receptor. Esta complicación es muy variada en su presentación clínica y una de sus variables es la esclerodermiforme se caracteriza por la fibrosis fundamentalmente de la piel en los tejidos subcutáneos por una activación aberrante de los fibroblasto y esto da lugar a limitación en la movilidad de los pacientes, rigidez cutánea articular que puede ser muy importante, contracturas articulares e incluso ulceración de la piel en las fases más avanzadas de la enfermedad, impacto muy grande sobre la calidad de vida. A día de hoy esta complicación es muy resistente a las terapias disponibles.
Por estudios previos sabíamos que esa activación aberrante de los fibroblasto en estos pacientes están mediadas por una sobreactivación de unas proteínas, de una vía de señalización que se llama la vía de Hedgehog. Lo que nos planteamos es si el bloqueo de esa vía de señalización de forma específica con una terapia dirigida que se llama glasdegib podría resultar en un beneficio clínico en estos pacientes. El ensayo implicó a cuatro centros del grupo español de trasplantes (virgen del Rocío, Clinic de Barcelona, Hospital Valdecilla de Santander y El Hospital Universitario de Salamanca) e incluimos 20 pacientes que ya habán recibido muchas líneas de tratamiento previas y básicamente habían agotados las opciones terapeuticas disponibles a día de hoy. Lo que vimos en el ensayo dos hallazgos, el primero en cuanto al perfil de seguridad del fármaco en este tipo de pacientes, ya que nunca se había estudiado en pacientes trasplantados, vimos desde el principio que el fármaco se asociaba a una incidencia bastante elevada de una toxicidad muy característica que son los calambres musculares y esto ocurre porque la vía de Hedgehog también va a tener un papel en la función de las fibras musculares. Esto fue un obstáculo inicial que nos impidió activar dosis elevadas de tratamiento y muchos pacientes tuvieron que suspender el tratamiento por este motivo, pero también vimos que había mucha variabilidad y que había pacientes que toleraban el tratamiento bien y que incluso vimos 10 pacientes que continuaron sin toxicidades relevantes más allá del año. Como segundo hallazgo conseguimos ver que este tratamiento tenía actividad clínica en esta población de pacientes, un 65% alcanzó una respuesta de la enfermedad en distintas manifestaciones. En muchos casos fueron relativamente rápida y se mantuvieron de forma sostenida en el tiempo.
Pensamos que estos resultados apoyan el uso de este fármaco fuera de indicación, no está aprobado en esta patología y este ensayo no es suficiente para que la agencias regulatorias aprueben su uso de forma estándar, pero quizás sí sea una opción terapéutica para aquellos pacientes que ya hayan agotado todos los tratamiento alternativos.
El trabajo se publicó conjuntamente con el resultado de otro ensayo parecido que se llevó a cabo en EEUU, que refuerzan los resultados obtenidos en España. Unos cinco años hasta completarlo
VALORACIÓN ESTEFANIA: Muy agradecida un reconocimiento a la labor científica que realizamos en mi servicio y el poner en valor la investigación en enfermedades hematológicas, una de las cosas que desde el laboratorio reivindicamos es el papel de la investigación porque sino ocurre una investigación en el laboratorio no surge un tratamiento luego en el paciente. La investigación de hoy es la medicina del futuro.
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