CAR-T: Células adiestradas para combatir el sarcoma de Ewing

El equipo de investigación liderado por el doctor Enrique de Álava en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS-Virgen del Rocío) ha dado los primeros pasos para diseñar una terapia curativa frente al sarcoma de Ewing, un tipo de cáncer muy agresivo que afecta principalmente a los huesos de adolescentes y/o adultos jóvenes. Para ello, este equipo médico-científico ha sellado una alianza con el laboratorio de Pablo Menéndez (Instituto Josep Carreras), de gran prestigio internacional por sus avances frente a las leucemias.

La nueva línea de investigación se basa en la manipulación genética de un tipo de célula inmunitaria denominada linfocito T, con el objetivo de adiestrarla en la localización y destrucción de las células cancerosas, sin afectar a los tejidos sanos. Es una técnica de inmunoterapia (CAR-T) que ya se ha utilizado, con buenos resultados, frente a tumores líquidos, como son los linfomas, mielomas o las leucemias.

Científicos expertos (patólogos, biólogos y personal de laboratorio) van de la mano de médicos de distintas especialidades (oncólogos pediátricos y de adultos, cirujanos y médicos) para tratar de diseñar una alternativa para pacientes con sarcoma de Ewing que sufren metástasis. “Son enfermos que necesitan avances. En estos casos queremos aplicarlas”, asevera De Álava, director del grupo Patología Molecular del Sarcoma en el IBIS.

Cuando este tipo de cáncer está diseminado en el momento del diagnóstico la esperanza de vida se reduce al 20% a los cinco años. En los casos sin metástasis los tratamientos convencionales (cirugía, quimioterapia y radioterapia) logran controlar al tumor, de modo que la esperanza de vida de los enfermos alcanza al 70% de los casos.

Otros equipos están investigando en la misma línea, pero, de momento, no se ha conseguido en tumores sólidos, como es el sarcoma de Ewing. “Se trata de un reto muy importante”, destaca el investigador principal.

El equipo del doctor De Álava ha conseguido recientemente un proyecto de La Fundación La Caixa, que le permitirá iniciar estos estudios cuyos resultados se esperan a medio plazo.

Los fondos externos conseguidos a través de concursos altamente competitivos, en el ámbito estatal e internacional, es la vía que abre paso a investigaciones punteras y costosas, como la iniciada por este equipo sevillano, que está pendiente de lograr otros tres proyectos más, del Ministerio de Ciencia; y de la Unión Europea.

Desafíos médicos

La inmunoterapia basada en las CAR-T consiste en extraer células inmunitarias de la sangre del paciente para manipularlas genéticamente en el laboratorio. “Las células CAR-T tienen unos receptores, que funcionan como si fueran nuestras “orejas” capaces de escuchar a las células tumorales. Algunos pacientes tienen esos receptores u “orejas”, pero otros no. “Las CAR-T tienen que aprender a escuchar a las células cancerosas, y ese es nuestro objetivo”, explica el doctor De Álava.

Las células malignas son muy listas y logran camuflarse. La meta de la inmunoterapia es “adiestrar a las células CAR-T” para que sean capaces de burlar el camuflaje del tumor, localizarlo y destruirlo.

Uno de los desafíos se encuentra en la capacidad para el camuflaje en las células de Ewing. “En el caso de las leucemias, las células cancerosas tienen moléculas características (antígenos) en la superficie, contra las que se pueden generar CAR-T. En el caso del sarcoma de Ewing, no tenemos un objeto característico en la superficie del tumor, que siempre esté presente sin cambios”, explica el investigador principal.

Las células de este tumor tienen antígenos en la superficie pero éstos también están presentes, a veces, en otros tejidos normales. Si se diseñan CAR-T contra esos antígenos, que están presentes también en otros tejidos, el sistema inmunitario atacaría tanto al sarcoma de Ewing como a células sanas. Ante esta dificultad, los investigadores necesitan bucear en el sarcoma de Ewing para identificar aspectos característicos únicos y que siempre estén presentes en estas células cancerosas. “Es lo que estamos abordando ahora”, añade.

CAR-T, paso a paso

Tras la extracción de las células inmunitarias de la sangre del paciente, el siguiente paso transcurre en el laboratorio, donde los científicos comienzan a trabajar con cultivos in vitro. En esta fase, los científicos manipulan genéticamente las células y diseñan las CAR-T para dotarlas de esos receptores u orejas capaces de localizar a las células malignas.

“El proyecto que nos ha concedido la Fundación La Caixa nos permite iniciar el paso previo, en el que nos encontramos embarcados, y que consiste en diseñar esas orejas (receptores) para que las CAR-T puedan reconocer a las células de Ewing”, detalla el investigador principal.

Otro de los desafíos de los investigadores reside en la naturaleza de este tumor. Las células malignas están rodeadas por un medio ambiente formado por el estroma (vasos sanguíneos y células sanas) que abastece y protege al cáncer. “Tenemos que ingeniar cómo lograr que las células inmunitarias CAR-T logren atravesar el medio ambiente del tumor, que funciona como una barrera. Una vez que superen esa coraza tendrán el camino abierto para alcanzar a las células tumorales”, añade De Álava.

En el caso de las leucemias o los linfomas, al tratarse de tumores líquidos, circulan por el organismo, de modo que las CAR-T sólo tienen que localizarlos, ya que estos cánceres carecen de esa coraza o escudo que protege a los tumores sólidos. “Ésta es otra de las dificultades de nuestro estudio”, subraya el investigador.

Una vez que los biólogos y los patólogos logren codificar en el laboratorio a las células CAR-T para que desarrollen receptores (orejas), y logren atravesar la coraza que rodea al tumor, el siguiente paso de la investigación consistirá en probarlo en cultivos celulares en laboratorio.

Las previsiones iniciales es alcanzar este primer objetivo en el plazo de unos seis meses. Si se logran los resultados esperados, esta investigación seguirá avanzado en una nueva fase que estará centrada en pruebas de laboratorio con animales de experimentación afectados por sarcoma de Ewing.

Última fase, el ensayo

El equipo de Patología Molecular del Sarcoma del IBIS-Sevilla aspira a materializar sus trabajos de laboratorio en un ensayo clínico en un futuro, una vez superada la fase con animales de experimentación. “La última fase de la investigación consiste en administrar las células CAR-T a los pacientes”, añade el investigador principal. Se trata de un estudio a medio plazo, de modo que según las previsiones el ensayo clínico, con pacientes, comenzará en 2024 o en 2025.

La técnica CAR-T se presenta como una nueva vía de esperanza para enfermos afectados por el sarcoma de Ewing con metástasis, con unas perspectivas de vida muy comprometidas.

El grupo del doctor Enrique de Álava ha publicado, en el último lustro, 59 artículos y guías de práctica clínica sobre sarcomas, con 450 puntos de impacto. Atesora tres proyectos europeos, uno con financiación de los EEUU; y cerca de 15 proyectos competitivos nacionales, con cerca de cuatro millones de euros de financiación.

El IBiS-HUVR es un centro de referencia nacional (CSUR) y europeo (ERN) para el diagnóstico y tratamiento de los sarcomas, lo que permite a este grupo de investigación acceder a un volumen elevado de pacientes con tumores poco prevalentes.

Un programa para avanzar

El equipo del doctor Enrique de Álava en el IBIS ha logrado uno de los proyectos concedidos por La Fundación La Caixa, en el marco de la convocatoria CaixaResearch Validate y Consolidate 2021.

Se trata de un programa para de impulsar la innovación y la transferencia de conocimiento en el ámbito de la biomedicina, además de crear nuevas empresas basadas en la investigación.

Además, la Fundación La Caixa ha elegido tres de los 39 proyectos presentados en la línea CaixaResearch Consolidate, destinada a iniciativas más maduras a las que se quiere ayudar para que se acerquen a la inversión comercial. Tres proyectos recibirán 300.000 euros cada uno para desarrollarse y llegar al mercado. Del total de proyectos seleccionados este año, nueve se enmarcan en el campo de las terapias y el desarrollo de fármacos; y once, en el del medtech, que incluye técnicas de diagnóstico, dispositivos médicos y proyectos de salud digital.

Más allá del apoyo económico, todos los investigadores de ambas convocatorias reciben un acompañamiento consistente en formación especializada en ámbitos clave (como transferencia de tecnología, herramientas de financiación o negociaciones) y mentoría (mentoring).

Expertos del sector, consultores y emprendedores les ayudarán a definir los mejores planes de valorización, en el caso de Validat; y sus planes de desarrollo y comercialización de forma personalizada, en el caso de Consolidate.

El director corporativo de Investigación y Salud, Àngel Font, considera que “la valorización y la comercialización del conocimiento que se genera en los centros de investigación siguen siendo un reto en nuestro país”.