Los motivos detrás del 'preocupante' efecto secundario de Lecanemab contra el alzhéimer: Los neurólogos hablan

Todas las luces de la esperanza se encendieron el día que un fármaco contra el alzhéimer, Lecanemab,Lecanemab, mostró una ralentización del deterioro cognitivo en sus etapas tempranas, un camino que había estado lleno de fracasos, desesperación y decepción, con muchos intentos que habían oscilado entre la esperanza y la controversia. Muchos expertos ya lo aventuraban como un punto de inflexión triunfal, con la disminución de la acumulación de la proteína beta-amiloide en el cerebro por debajo del umbral necesario para un diagnóstico positivo, la cual siempre se ha supuesto como la principal causa de desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa. Sin embargo, con el paso del tiempo y el avance de los ensayos clínicos, esta semana surgieron nuevas preocupaciones cuando se informó sobre un efecto secundario grave de este fármaco: su acción, aún desconocida, 'encoge' los cerebros de los pacientes. En otras palabras, produce una disminución de la masa cerebral.

¡El fármaco, cuyos datos preliminares del ensayo en fase 3 en pacientes con deterioro cognitivo leve lograron ralentizar la progresión de la enfermedad en un 27%, cuenta con la aprobación acelerada en Estados Unidos desde inicios de año, aunque deberá ser ratificada en julio, y también desde ese mes la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) está revisando su autorización. ¿Qué pasará ahora?, ¿Qué motivos hay detrás del fallo de este fármaco?

Los neurólogos hablan

Con estos datos, varios expertos advierten que probablemente serán necesarios datos de seguimiento de tres o cuatro años para aclarar si los beneficios observados continúan o se estancan. También habría que resolver todas las incógnitas que plantea el nuevo fármaco, que también ha mostrado otros efectos secundarios como pequeñas hemorragias e incluso muertes puntuales durante el tratamiento.

Según comenta el Dr. Pascual Sánchez Juan, director científico de la Fundación CIEN (Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas), dependiente del Instituto de Salud Carlos III, ''la causa de la disminución de volumen observada en esos ensayos clínicos es desconocida". Aunque, ya con otros fármacos se habían observado este tipo de fallos, si bien como bien apunta David Pérez, jefe de neurología del Hospital 12 de Octubre, ''en muchas ocasiones se ha pasado de puntillas porque no demostraban eficacia y se abandonaban.''

De hecho, según indican los expertos, los cambios de volúmenes cerebrales en estas enfermedades neurológicas son procesos comunes en su desarrollo. De hecho, la acumulación de placas amiloides y la inflamación cerebral son dos de los procesos fisiológicos que contribuyen a la pérdida de memoria en los pacientes. Así, según indican, esta reducción podría deberse al proceso contrario al eliminar la proteína amiloide patológica.

En el actual trabajo de Neurology, indica el director científico de la Fundación CIEN al medio Medicina y Salud Pública, Porta, "si bien argumentan que la cantidad de amiloide que se deposita en el cerebro no justifica un cambio de volumen como el que se aprecia, esta es una visión un tanto simplista, ya que las placas de amiloide se acompañan de una intensa reacción astrocitaria y de fenómenos inflamatorios, cuya remisión podría justificar cambios de volumen relevantes".

En este punto, cabe destacar que uno de los mayores desafíos en el desarrollo de fármacos para el Alzheimer es que la enfermedad afecta múltiples vías biológicas y procesos en el cerebro, lo que hace difícil identificar el mejor enfoque terapéutico. Además, el cerebro es un órgano altamente complejo y es una tarea ardua para los fármacos alcanzar áreas específicas del cerebro donde se encuentran las lesiones características del Alzheimer. A todo este proceso, este tipo de fallos en la búsqueda de un antídoto eficaz dejan ver las grietas a nivel de conocimiento en lo que al desencadenante de la enfermedad se refiere. De hecho, las nuevas fronteras de los tratamientosnuevas fronteras de los tratamientos han cambiado su rumbo por las últimas investigaciones que apuntan a otras teorías sobre su origen y el desencadenante de la enfermedad.

Por otro lado, están los profesionales que no creen que este efecto pueda considerarse como algo negativo. Según argumentan esto podría ser un marcador de la efectividad del fármaco. ''Lo que se observa es que hay una disminución del volumen del cerebro, especialmente en las zonas del hipocampo. Esto cobra importancia, pero no quiere decir que el efecto sea negativo", afirma Porta. Esto se ha producido en otras ocasiones en pruebas con fármacos para otras enfermedades como la esclerosis múltiple, en la que se ha observado una reducción del encéfalo similar.

Sánchez sostiene que, además de la mejora en los indicadores clínicos, la mejora en los biomarcadores de tau y de activación astroglial en el ensayo clínico del lecanemab contradice la afirmación de los autores de que el fármaco acelera la neurodegeneración.

También añade que, "lo más importante es determinar si pasados cinco o seis años de tratamiento con lecanemab sus efectos positivos continúan, lo que ya supondría un efecto terapéutico llamativo, o se estancan, como ha pasado con fármacos anteriores".

Por su parte, el Dr. Scott Ayton, neurólogo de la Universidad de Melbourne y principal autor del nuevo estudio, publicado en la revista especializada Neurology, además de uno de los asesores que trabajó con la empresa japonesa Eisai en el desarrollo del lecanemab junto con la estadounidense Biogen, explica que las compañías farmacéuticas financiadoras de los ensayos clínicos tienen una gran cantidad de datos que podrían aclarar la cuestión de la atrofia cerebral. Sin embargo, señala que estos datos apenas han sido analizados y no han sido publicados por las empresas. Ayton asegura que alertó a la compañía sobre estos hallazgos y les pidió los datos detallados sobre el volumen cerebral, pero no se los proporcionaron.

Eso sí, coinciden en que estamos en una nueva etapa en el tratamiento de la enfermedad, gracias a los nuevos fármacos antiamiloides, como el que nos ocupa o el donanemab, cuyos resultados pronto serán anunciados. Porta destaca que, aunque es importante que los fármacos eliminen la placa amiloide, como ocurrió con el primer fármaco que la disminuyó (aducanumab), lo más crucial es que los pacientes muestren mejoras significativas después del tratamiento. Este fue precisamente el principal problema que se encontró con aducanumab, ya que aunque disminuía la placa amiloide, los pacientes no experimentaban una mejora significativa o experimentaban muy poca mejoría.

Así, mientras que sus beneficios sean mayores a los efectos negativos, la eficacia sigue imperando frente a los efectos devastadores de la enfermedad. Por ello, resulta fundamental que en el futuro se realice un seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados y se supervise individualmente cómo varía su volumen cerebral en relación a los biomarcadores de inflamación y su respuesta clínica al tratamiento.