Segunda persona en el mundo con una mutación genética inmune frente al alzhéimer

La predisposición a sufrir alzhéimer se refiere a la probabilidad que tiene una persona de desarrollar la enfermedad en base a factores de riesgo factores de riesgocomo la edad, los antecedentes familiares, el estilo de vida y ciertos factores genéticos. Aunque no hay una sola causa para el alzhéimer, se ha descubierto que algunas variantes genéticas aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad. Así, un pequeño grupo de aproximadamente 5.000 personas lleva una mutación genética mutación genéticaque les predispone a sufrir la enfermedad de Alzheimer de manera temprana y con efectos devastadores. Se trata de la mutación PSEN1 para la ADAD de inicio temprano, una forma hereditaria poco común de la enfermedad de Alzheimer que suele ser causada por mutaciones específicas en el gen PSEN1, que codifica la proteína transmembrana presenilina 1. Esta enfermedad se caracteriza por la aparición temprana de deterioro cognitivo, incluyendo déficits de memoria, generalmente entre los 40 y 50 años de edad.

La mayoría de los casos conocidos de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano se han encontrado en familias específicas con antecedentes de la enfermedad. Estas familias han sido objeto de investigación científica para ayudar a comprender mejor la enfermedad y encontrar posibles tratamientos o curas. Sin embargo, recientemente, se ha anunciado el segundo caso de un individuo que, a pesar de estar en riesgo, logró resistir los efectos de la enfermedad durante más de 20 años.

Se trata del segundo caso de tal resiliencia procedente de una gran familia de más de 6.000 miembros vivos de Colombia, que no desarrolló problemas cognitivos leves casi dos décadas después de la edad típica de inicio. Y, en este caso, la mutación que provocó esta inmunidad fue diferente al primer caso documentado. Así lo ha demostrado el equipo de Francisco Lopera, Yakeel T. Quiroz, Joseph F. Arboleda-Velásquez y Diego Sepúlveda-Falla, científicos colombianos que llevan años siguiendo el rastro de una amplia familia de personas con unos mismos orígenes predispuestos a desarrollar esta enfermedad degenerativa.

Variante genética rara de RELN

Siguiendo esta estela, los científicos analizaron los datos clínicos y genéticos de 1.200 personas de Colombia que portan la mutación PSEN1 y están predispuestas a ADAD. En este camino, encontraron este segundo caso cuya historia y resultados clínicos publicaron en la revista Nature Medicine. Como explican, este individuo que debería haber experimentado un deterioro cognitivo significativo a los 40 años, logró mantenerse con solo leves síntomas de la enfermedad hasta los 67 años.

Los autores compararon a esta persona con el caso de la mujer con ADAD. Ambas personas mostraron una patología amiloide generalizada y considerable en el cerebro, que es un sello patológico de la enfermedad de Alzheimer. El caso previo se trataba de una mujer que portaba la mutación E280A en un gen llamado Presenilin 1 (PSEN1), que se ha demostrado que causa la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.

Además, la mujer en cuestión tenía dos copias de una variante genética conocida como ChristChurch, llamada así por la ciudad de Nueva Zelanda donde se descubrió por primera vez en el gen APOE3 (APOE3ch). A pesar de mostrar evidencia de la enfermedad de Alzheimer en su cerebro, esta mujer permaneció sin problemas cognitivos durante casi 30 años después de la edad esperada de inicio.

Los autores realizaron la secuenciación genética y encontraron que esta segunda persona albergaba un tipo diferente de mutación en comparación con los resultados de la primera persona documentada: una nueva variante rara de RELN (H3447R denominada COLBOS).

La mutación identificada aumenta la función de la proteína Reelin y con ello se promueve la supervivencia de las neuronas. RELN codifica una proteína llamada reelina, que es importante en el desarrollo del cerebro y la regulación de la comunicación entre las células nerviosas. Esta proteína compite con la apolipoproteína E para unirse a los mismos receptores de las células cerebrales. De esta forma, los científicos han demostrado que si se encaja la reelina, disminuyen los ovillos de tau asociados al alzhéimer. Si se une la apolipoproteína E, aumentan. Así, en este segundo caso, los receptores se unieron a la reelina, en lugar de a la apolipoproteína E.

Una historia sin precedentes

El individuo en cuestión tuvo una educación de solo cinco años y trabajó hasta su jubilación a los 60 años. Estaba casado y tenía dos hijos. Cuando el equipo de Lopera realizó su primera evaluación cognitiva, solo detectaron un leve deterioro cognitivo. Tenía ciertas dificultades en el lenguaje y una capacidad limitada de aprendizaje verbal, pero por lo demás era funcionalmente independiente y podía realizar actividades cotidianas como vestirse o subir escaleras sin ayuda.

A los 70 años, le diagnosticaron deterioro cognitivo leve, lo que se caracterizó por un declive en la memoria a corto plazo. Desde entonces, su condición empeoró rápidamente: a los 72 años, se le diagnosticó demencia leve; a los 73 años, necesitaba ayuda para llevar una vida normal y tenía síntomas de demencia moderada. Finalmente, murió de una neumonía a los 74 años, y sus familiares aceptaron donar su cerebro para su estudio.

Así fue como los científicos liderados por Sepúlveda encontraron esta sorpresa al analizar el cerebro del fallecido. A pesar de que había beta amiloide presente, no se encontraron ovillos de tau en la corteza entorrinal, que es una de las primeras regiones afectadas en el alzhéimer. Los investigadores creen que puede haber otra mutación protectora que está contribuyendo a esta resistencia a la demencia precoz.

''La reelina en adultos se expresa poco y en células muy específicas. Nuestro hallazgo nos dice que ese efecto localizado es suficiente para postergar el inicio de la enfermedad varias décadas'', explica el neuropatólogo. ''En términos de terapia, lo que nos dice es que se puede buscar imitar ese efecto localizado, al parecer, en la corteza entorrinal. Quizá en un futuro sabremos que algunos casos se benefician de una terapia global, en todo el cerebro, mientras que en otros bastará proteger esta región específica'', aduce.

Los resultados de la investigación sugieren una nueva vía molecular que podría ser un objetivo terapéutico para aumentar la resiliencia a todas las formas de la enfermedad de Alzheimer. Según Joseph F. Arboleda-Velásquez, investigador de Harvard Medical School (EE. UU.) y coautor del estudio, estos hallazgos podrían ser prometedores para el desarrollo de tratamientos.

En conclusión, las proteínas APOE y reelina involucradas en la protección de estos individuos funcionan como ligandos de receptores celulares comunes y los autores indican que esto podría sugerir un mecanismo común para la resistencia al Alzheimer. Estos hallazgos son una esperanza más prometedora que cualquier fármaco para la investigación de la cura de esta enfermedad.