Nuevas pistas sobre el origen del Alzhéimer que acercan a una cura definitiva

Hasta 40.000 nuevos casos de Alzhéimer son detectados en España de manera anual. Esta enfermedad es la principal causante de la demencia a nivel global. Se trata de trastorno neurodegenerativo que suele afectar a personas mayores de 65 años con afectación del lenguaje, la memoria, la comprensión, la atención, el juicio y el razonamiento. Su heredabilidad es bastante alta, que se estima que está entre un 60 y 80%. Aunque el conocimiento de la enfermedad sigue mejorando, por el momento no hay cura. Los medicamentos disponibles se dirigen principalmente a ralentizar el deterioro cognitivo y a reducir ciertos trastornos del comportamiento.

La caracterización de los factores de riesgo genéticos en la enfermedad de Alzheimer es una máxima,y conocer nuevos factores de riesgo es fundamental para encontrar una cura definitiva y detener su progresión.En este contexto Todas las personas heredan una copia de alguna forma de APOE de cada progenitor. Aquellos que heredan una copia de APOE-e4 tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer; aquellos que heredan dos copias, tienen un riesgo todavía mayor, aunque no la certeza.

Nuevo estudio

El consorcio de la European Alzheimer and Dementia Biobank realizó un estudio, con gran colaboración española, de asociación de todo el genoma en dos etapas con un total de 111 326 casos de Alzheimer diagnosticados clínicamente y 677 663 controles. De esta información, se recopiló un conjunto nuevo de datos de 20.464 casos de Alzheimer diagnosticados y 22.244 controles (personas que no tienen esta enfermedad) de 15 países europeos.

En el alzhéimer se producen dos fenómenos cerebrales patológicos que ya están perfectamente documentados, como la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados se encuentran en las neuronas que desestructuran la arquitectura cerebral. El nuevo estudio ha mostrado por primera vez que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) se encuentra íntimamente involucrado en la patogénesis (origen y evolución de una enfermedad) del alzhéimer.

Se desarrollaron muchos enfoques de investigación nuevos para caracterizar sistemáticamente los vínculos entre el metabolismo de la beta-amiloide, tau y los factores de riesgo genéticos en la enfermedad de Alzheimer.

En este sentido, y con el objetivo de conocer más sobre esta patología, un equipo internacional de científicos ha logrado identificar 75 regiones del genoma asociadas al alzhéimer, 42 de las cuales nunca se habían relacionado con esta enfermedad, mediante un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre el mayor grupo de pacientes con alzhéimer reunido hasta ahora. Los resultados se han publicado en la revista Nature Genetics, y abren nuevas vías para el diagnostico y tratamiento de esta terrible enfermedad.

"Tras este importante descubrimiento, caracterizamos estas regiones para darles un significado en relación con nuestros conocimientos clínicos y biológicos, y así comprender mejor los mecanismos celulares y los procesos patológicos en juego", explica uno de los investigadores.

OTRAS ALTERACIONES GENÉTICAS IMPORTANTES

Además se ha observado algunas alteraciones genéticas que afectan a los siguientes puntos:

1. Células microglía:una disfunción de la inmunidad innata y de la acción de la microglía (células inmunitarias presentes en el sistema nervioso central que desempeñan un papel de "recolector de basura" eliminando las sustancias tóxicas) está en juego en la enfermedad de Alzheimer.
2. Regulación de la señalización del TNF-α: Este estudio muestra por primera vez que la vía de señalización dependiente del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) está implicada en la enfermedad, dependiente en parte de Beta-amiloide y Tau.
3. APOE: Como hemos mencionado,tener al menos un gen APOE e4 aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de dos a tres veces. Si tienes dos genes APOE e4, el riesgo es aún mayor, aproximadamente de ocho a doce veces.
4. Catabolismo beta-amoloide: En el estudio encontraron una asociación génica que regulaba el proceso catabólico de la proteína precursora de amiloide y el nivel de expresión génica en la microglía.

Basándose en estos hallazgos, los investigadores también idearon una puntuación de riesgo genético para evaluar mejor qué pacientes con deterioro cognitivo podrían desarrollar alzhéimer en los tres años siguientes a su manifestación clínica.

"Aunque esta herramienta no está pensada en absoluto para su uso en la práctica clínica en la actualidad, podría ser muy útil a la hora de establecer ensayos terapéuticos para categorizar a los participantes según su riesgo y mejorar la evaluación de los medicamentos que se están probando", explica Lambert.

Al aplicar una puntuación de riesgo genético (es decir, cuánto impacto tiene cada gen en la enfermedad) derivada de todas las variantes significativas en todo el genoma descubiertas en este estudio, se ha identificado una asociación con el riesgo de enfermedad de Alzheimer con pacientes con deterioro cognitivo leve, algo que podría evitarse con altas probabilidades de éxito realizando ejercicio físico y manteniendo una buena alimentación.