Las nuevas fronteras del Alzheimer, ¿una enfermedad autoinmune o neurodegenerativa?

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia en el mundo, afecta a más de 50 millones de personas y, lo que es aún más alarmante, se diagnostica un nuevo caso cada tres segundos. La teoría sobre su origen y desarrollo está relacionada con una proteína llamada beta-amiloide, que forma placas en las células nerviosas de los pacientes de Alzheimer. De hecho, se cree que surge de dos fenómenos cerebrales bien documentados, la acumulación de péptidos beta-amiloides y la modificación de la proteína Tau, cuyos agregados están presentes en las neuronas dañadas del cerebro. En base a ello, en las últimas tres décadas, muchos científicos han estudiado este trastorno en base a esta hipótesis y se han realizado más de 200 ensayos clínicos sin resultados concluyentes ni tratamientos definitivos. Hasta ahora, no se ha encontrado un tratamiento eficaz para prevenir, retrasar o curar la enfermedad de Alzheimer.

Hace poco, un artículo de la revista Science desveló que esta falta de éxito podría deberse a que los descubrimientos del padre de la teoría Beta-amiloide, Sylvain Lesné, se llevaron a cabo manipulando imágenes. Un fraude que no pudo ser verificado y que empujó a Biogen a retirar el apoyo comercial al único y polémico fármaco aprobado para este endémico mal, Aducanumab.

Ahora, una nueva teoría lanzada por investigadores del Instituto Krembil para el Cerebro, un centro dependiente del University Health Network de Canadá, da oxígeno a la que le dio origen. La diferencia radica en que el Alzheimer, en lugar de considerarse un trastorno neurodegenerativo, podría ser un trastorno autoinmune en el que la beta-amiloide es parte del sistema inmunitario y ataca por error a las células cerebrales, lo que abre nuevas opciones de tratamiento.

ATAQUE CEREBRAL ''POR ERROR''

El proceso investigado basa la teoría en la acción de la beta-amiloide en el cerebro, pero no en su acumulación o su presencia anormal. "Nosotros pensamos que la beta-amiloide está dónde debe estar, no se acumula. Actúa como un péptido inmune -un mensajero en el interior del sistema inmunitario- que sirve para reparar el daño neuronal que podemos sufrir a causa de un traumatismo craneoencefálico. Y si un virus o una bacteria se presenta, la beta-amiloide está ahí para enfrentarse a ella", argumenta el Dr. Donald Weaver, autor del estudio y co-director del Instituto Krembil para el Cerebro.

Y en este camino es dónde surge el problema. El sistema inmune, en ocasiones, se extralimita en sus funciones, y confunde a las células del organismo con 'cuerpos extraños' y las ataca. El resultado es el desarrollo de una enfermedad autoinmune, caso del lupus o de la esclerosis múltiple. Y este proceso es el mismo que podría estar dándose en el caso de enfermedades como el alzhéimer o el párkinson.

''La beta-amiloide se confunde y no puede distinguir entre una bacteria y una célula cerebral, por lo que sin darse cuenta ataca nuestras propias células cerebrales", este ''error'' es el que provocaría el alzhéimer. Por tanto, el sistema inmunológico en realidad está atacando al huésped, nuestro cerebro.

A esta conclusión se llegó a través de un metaanálisis exhaustivo combinando la literatura científica y los informes de casos con sus propias investigaciones. A partir de los datos recogidos, elaboraron un modelo mecanicista complejo de la enfermedad de Alzheimer. En este, modelo, se compatibilizaban las proteinopatías -defectos en el pliegue de las proteínas-, la toxicidad asociada a la neurotransmisión y las mitocondriopatías asociadas a la enfermedad con las funciones inmunes atribuida a la beta amiloide.

En este modelo AD 2 se reconoce el beta-amiloide como un elemento que forma parte de manera natural de nuestro sistema inmunológico, y el metabolismo de los aminoácidos L-triptófano y L-arginina aparecen como reguladores de la inmunidad innata. Este último hallazgo se erige como un descubrimiento esperanzador ya que estos dos reguladores de la enfermedad abrirían la puerta a nuevos enfoques de diagnóstico y terapia.

OTROS HALLAZGOS

Según otro estudio, publicado en Neuroscience, de la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí en Nueva York, ''este comportamiento fagocitario, de activarse inadecuadamente en ausencia de neuronas muertas, puede dañar la función de las neuronas vecinas y conllevar cambios celulares frecuentemente asociados con las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer'', explican.

Con los años, a medida que envejecemos, las neuronas de nuestro cerebro pierden su "capacidad" y se vuelven más vulnerables y 'débiles'. Entonces, cuando ya no pueden hacer su trabajo, activan su programa de apoptosis y mueren. Aquí es donde la microglía, que es responsable de "limpiar" las neuronas muertas o disfuncionales del cerebro, comienza la lucha. Para ello, las fagocitan, o dicho coloquialmente, se las comen. Las órdenes las reciben de las propias neuronas llegado el momento, que las activan. Sin embargo, hay una trampa: a veces, las microglías, se extralimitan y atacan también a las neuronas sanas, y se convierten en el verdadero enemigo del cerebro.

Y en todo esto, cuentan con la ayuda de una proteína denominada ‘complejo represivo de Polycomb 2’ (PCR2). Los resultados muestran cómo PCR2 se encarga de silenciar la expresión de genes que disparan el apetito de las microglías. Cuando la PCR2 está desactivada, la microglía inunda y ataca las neuronas que interfieren. Es decir, arrasa con todas a su paso, sin importar si están completamente sanas. Esto provoca un daño celular característico de las enfermedades neurodegenerativas. Por ello, hasta ahora ha sido difícil de establecer los límites en su tratamiento y diagnóstico.

Con toda esta información, los nuevos ensayos clínicos se llevarán en una línea de estudio más orientada al sistema inmune. Esto supone un avance conceptual sin precedentes que promete nuevas terapias y la búsqueda de tratamientos eficaces en los próximos años.